中国科学技术大学的孙成教授及其研究团队最近的研究发现，通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布，可以准确预测肝癌患者术后的复发风险。这项发表在《Nature》上的研究论文标题为“Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence”，创新性地结合了空间转录组学、蛋白质组学及多重免疫组化技术，开发了全球首个肝癌复发预测模型——TIMES评分系统，揭示了免疫细胞的空间分布与肝癌复发之间的直接关系。

在研究中，高分辨率的空间转录组技术（DSP-WTA）得到了非因生物团队的支持。研究的主要思路和实验方法如下：

一、数据收集与空间异质性分析

1. 采用10x Visium技术对17例HCC组织（其中6例复发，11例未复发）进行了空间转录组分析，将肿瘤划分为侵袭前沿（IF）、中心（TC）和邻近基质（AS）三个区域，并鉴定了NK细胞在IF和TC区域的富集差异。

2. 通过多重免疫组化（mIHC）验证了61例患者的NK细胞亚群，发现CD3⁻CD57⁺成熟NK细胞与预后显著相关。

二、生物标志物筛选与模型构建

应用XGBoost算法构建TIMES评分系统，整合IF和TC区域的5个生物标志物的空间表达模式，生成0-1分的风险评分。

三、功能验证与机制研究

利用3D生物打印模型模拟肿瘤微环境，进一步验证SPON2⁺NK细胞通过IFNγ激活CD8⁺T细胞的机制。Spon2敲除小鼠的实验结果显示，NK细胞中特异性缺失SPON2可导致肿瘤生长加速（P=78×10⁻³）和免疫浸润减少，从而证实其抑癌功能。

四、多中心验证与临床转化

1. 在231例患者的5个多中心队列中验证，TIMES评分的准确率达到82.2%，AUC=0.82，显著优于传统的TNM（0.51）和BCLC（0.53）分期系统。

2. 分层分析显示，TIMES评分对早期HCC（TNM期）的预测效能尤为突出（P=30×10⁻⁷），在接受抗PD-1治疗的患者中，高TIMES评分者的缓解率显著更高（P=161×10⁻³），提示其可能作为免疫治疗疗效的预测指标。

研究结果表明，TIMES评分作为一种潜在的肝癌复发预后工具，整合了空间免疫信息，能够超越传统临床因素进行风险分层。文中功能研究所获得的生物学见解为未来探讨SPON2⁺NK细胞在肝癌生物学中的作用提供了新的研究路径。随着研究者们探索TIMES评分在其他癌症类型中的适用性，这一工作为早期肝癌及其他实体瘤的个性化管理策略奠定了坚实基础。

非因生物团队运用其独特的DSP-WTA空间全转录组技术，对肝癌组织中CD3−CD57+NK细胞进行单细胞级空间解析，并结合单细胞测序和机器学习等方法，筛选出与肝癌复发密切相关的5个关键基因，为开发基于空间免疫信息的TIMES评分系统提供了基础。

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